Zonder miltfunctie

Ernstig verlopende en potentieel levensbedreigende infecties vormen een belangrijke lange termijn risico voor mensen zonder miltfunctie of met functionele hyposplenie . De macrofagen in de milt spelen een belangrijke rol bij het wegfilteren en opruimen van gefagocyteerde bacteriën en bloedcellen besmet met parasieten uit de bloedsomloop. Daarnaast is de milt een belangrijke bron van antilichamen. Hoewel de lever een deel van deze taken kan overnemen als de milt ontbreekt, is dit niet altijd voldoende om problemen te voorkomen.

Effecten van een niet functionerende milt op de afweer
Risicogroepen vanwege miltfunctie
OPSI Overwhelming postsplenectomy infection
Gevaarlijke micro-organismen
Preventieve maatregelen
Functionele hyposplenie bij colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn
Literatuur Asplenie en Hyposplenie

Effecten van een niet functionerende milt op de afweer

 

Effect

Opmerking

Verminderde clearance van bepaalde antigenen

Kupfercellen uit de lever nemen dit gedeeltelijk over

Verminderde clearance van gefagocyteerde bacteriële antigenen

De milt is hier het meest efficiënte orgaan

Verminderde primaire humorale respons op nieuwe antigenen

Afname van IgM en T-cel onafhankelijke antilichamen

Verminderde antilichaam respons op polysaccharide antigenen

Verhoogd risico bij besmetting met ingekapselde bacteriën

Verminderde spiegels van het fagocytose bevorderende tetrapeptide tuftsin en fibronectin glucoproteïne

Door de lagere eiwitspiegels minder non-specifieke binding en fagocytose

Kwantitatieve en kwalitatieve afwijkingen in de alternative complement pathway

Deze functionele defecten interfereren met het gereed maken van antigenen voor fagocytose

Risicogroepen vanwege miltfunctie

  • Mensen met congenitale asplenie: zeldzaam, 95% overlijdt voor 1e levensjaar 
  • Mensen met een operatief verwijderde milt vanwege een ernstig trauma, een cyste, een tumor in de regio, bij bepaalde hematologische aandoeningen als Hodgkin of idiopatische trombocytopenische purpura. 
  • Mensen met een functionele hyposplenie. Hieraan moet worden gedacht wanneer bij bloedonderzoek Howell-Jolly lichaampjes (kernrestanten) worden gezien in de rode bloedcellen. Uit onderzoek van referentielaboratoria blijkt dat de incidentie van nieuw ontdekte patiënten met Howell-Jolly lichaampjes een 0,5% bedraagt, 1 op de 200 onderzochte patiënten. De meeste patiënten waren niet op de hoogte van hun functionele hyposplenie. 

Aandoeningen waarbij functionele hyposplenie kan optreden:

 

Type

Aandoening

Hematologisch

Sikkelcelanemie

 

Andere hemoglobinopathieën (hemoglobine SC, hemoglobine SE, hemoglobine SnB-thalassemie)

 

Trombocytopenie

 

Maligne histiocytosis

Gastro-intestinaal

Coeliakie (spruw, glutenintolerantie)

 

Dermatitis herpetiformis

 

Ulceratieve colitis, colitis ulcerosa, ziekte van Crohn

 

Lever aandoeningen met portale hypertensie

 

Leveraandoeningen door acuut alcoholisme

Immunologisch

Systematische lupus erythematosus

 

Rheumatoïde artritis

 

Graves’ disease

 

Polyarteritis nodosa

Infiltratieve

Behandeling met thoriumdioxide

 

Amyloïdosis

 

Sarcoïdosis

Diversen

Bartonellosis

 

HIV-infectie

 

Graft versus Host reactie na een transplantatie

 

Na een beenmergtransplantatie

 

Na volledige intraveneuze voeding

 

Na een behandeling voor kanker met hoge doses steroïden

 

Na een behandeling voor kanker met bestraling van de milt

OPSI Overwhelming postsplenectomy infection

OPSI of Overwhelming postsplenectomy infection is ook bekend onder de namen postsplenectomie sepsis syndroom of postsplenectomy overwhelming sepsis.

Dit ziektebeeld kan beginnen als een mild griepachtig syndroom met koorts, malaise, spierpijn, hoofdpijn, braken, diarree en buikpijn. Vaak worden koude rillingen gemeld. Dit milde beeld kan zich vervolgens zeer snel ontwikkelen tot een bacteriële septische shock met hypotensie, anurie, hypoglycemie en gedissemineerde intravasale stolling. Een zeer urgent medisch beeld dat kan lijken op het Waterhouse-Friederichsen syndroom met bloedingen in de bijnieren. In de helft van de gevallen gaat het gepaard met meningitis of pneumonie.

In het verleden lag het sterftepercentage tussen 50 en 70%, ondanks intensieve zorg. Recente studies wijst uit dat wanneer patiënten direct medische hulp zoeken, de sterfte kan worden teruggedrongen tot 10%.

Patiënten die OPSI overleven kunnen er ernstige afwijkingen een overhouden, zoals geamputeerde ledematen (vanwege gangreen), doofheid door meningitis of osteomyelitis van het mastoid en aorta insufficiëntie door endocarditis.

Prevalentie en incidentie

Oude gegevens geven een incidentie van OPSI bij kinderen onder de 16 van 4,4% en bij volwassenen van 0,9%. Recenter werd een incidentie van 0,73 per 1000 patiënten met erfelijke sferocytosis vastgesteld. Vaccinatie tegen pneumococcen en H.influenzae kan de incidentie fors verlagen.

De meest betrouwbare schatting bij splenectomie komt waarschijnlijk van Schwarz et al (1982): hij schat het risico op een fulminante infectie op 1 per 500 persoonsjaren observatie. Het totale cumulatieve risico op een infectie die ziekenhuisopname noodzakelijk maakt was in de tienjarige follow-up periode 33%.  

Risicofactoren op postsplenectomie sepsis:

 

Leeftijd

Goede immunologische status (vaccines en natuurlijk verkregen immuniteit) voor splenectomie verkleint het risico. Boven de 50 neemt het risico toe (Dendle 2012).

Ontbreken van de milt bij de geboorte

Congenitale asplenie geeft serieuze bacteriële infecties bij de helft van de kinderen in het eerste levensjaar

Tijd die is verlopen sinds de splenectomie

Grootste risico in de eerste jaren na de splenectomie

Verlies van milt door een trauma of door een andere reden

Splenosis – delen van de milt hechten zich aan het peritoneum – beschermt enigszins tegen infecties

Verminderde afweer

Bij hematologische aandoeningen en immunosuppressieve behandeling meer kans op ernstige infecties en sepsis. Bij verwijdering milt wegens maligniteiten tot 14.2 per 100 persoonjaren (Dendle 2012)

Vaccinatie voor splenectomie

De immuunrespons is beter bij vaccinatie voor splenectomie

Gevaarlijke micro-organismen

De volgende, meestal ingekapselde, micro-organismen zijn bedreigend bij asplenie of hyposplenie:

Vaak voorkomende bacteriën:

  • Pneumococcus (streptococcus pneumoniae): 50-90% van de gevallen
  • Haemophilus influenzae type B: vooral bij kinderen
  • E. coli spp
  • Meningococcus
  • Streptococcus groep A
  • Staphylococcen( Dendle 2012)
  • Gramnegatieve bacterieen( Dendle 2012) 

Parasieten in rode bloedcellen:

  • Babesia microti (USA) of Babesia bovi (Europa,NL): overdracht via tekenbeet
  • Falciparum malaria
  • Plasmodium vivax
  • Plasmodium malariae

Zeldzamer:

  • Capnocytophaga canimorsus (DF2-bacil): risico na hondenbeet
  • Streptococcen groep B
  • Enterococcus verschillende soorten
  • Bacteroides verschillende soorten
  • Salmonella verschillende soorten
  • S. suis
  • Bartonella
  • Plesiomonas shigelloides
  • Eubacterium plautii
  • Pseudomonas pseudomallei
  • Listeria spp

Preventieve maatregelen

Educatie

  • Een goede uitleg van de risico’s is noodzakelijk.
  • Werknemers met a of hyposplenie moeten bij eerste aanvang werkzaamheden altijd even contact met de bedrijfsarts opnemen
  • Een eventueel aanwezig risico voor werknemers zonder milt moet in de RI&E worden meegenomen.
  • Casemanagers moeten bij de Ziekteverzuimbegeleiding alert zijn op asplenie of functionele asplenie
  • Mensen zouden altijd een kaartje of hanger met informatie over het ontbreken van de milt(functie) bij zich moeten dragen.
  • Zij moeten bij elke aandoening met koorts direct contact zoeken met de huisarts, vooral wanneer sprake is van koude rillingen.
  • Zij moeten al hun behandelaars op de hoogte stellen van het ontbreken van de milt(functie), inclusief de tandarts.
  • Zij moeten goed worden geïnformeerd over de risico’s van verre reizen, met name het risico van malaria en ongewone infecties, bijvoorbeeld na beten van dieren.
  • Zij moeten bij een wond door een honden of kattenbeet met antibiotica worden behandeld.

Geadviseerde vaccinaties:

  • Tegen Pneumococcen
    pneumococcus vaccin polyvalent, elke 5 jaar herhalen
    pneumococcus vaccin conjugaat, mogelijk aanvulling op andere vaccin
  • Tegen Haemophilus Influenzae Type B
    haemophilus influenza B conjugaat, wanneer niet eerder gevaccineerd werd
  • Tegen Meningococcen groep C
    meningococcus C vaccin conjugaat, wanneer niet eerder gevaccineerd werd
    meningococcus A en C polyvalent, voor kortdurende bescherming bij verre reizen
  • Tegen Influenza
    influenza vaccin, jaarlijks opnieuw

Chemoprofylaxe

Behandeling met antibiotica is met name zinvol bij kinderen en in de eerste twee jaar na splenectomie. Meestal wordt penicilline of amoxicilline gebruikt, soms zijn vanwege resistentie breedspectrum antibiotica nodig.

Ook kan worden gekozen voor “standby” antipneumococcen antibiotica die bij het eerste teken van infectie zoals luchtwegklachten, koorts of koude rillingen, moet worden ingenomen. Ondanks dat moeten mensen ook direct medische hulp zoeken.  

De Britse richtlijnen spreken in 2002 voor het eerst over mogelijke extra risico’s die mensen in het beroep lopen, met name bij het omgaan met infectieus biologisch materiaal (gebaseerd op een artikel over een septische shock door streptococcus suis).

Functionele hyposplenie bij colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn

Hoe vaak is sprake van een functionele hyposplenie bij colitis ulcerosa en bij de ziekte van Crohn. Is dit een risico waarmee serieus rekening gehouden moet worden?

Om deze vraag te beantwoorden is (op 13-12-06) in PubMed een zoekactie uitgevoerd met de volgende zoekstrategie:
("Inflammatory Bowel Diseases"[MeSH] OR inflammatory bowel disease) AND (splenic hypofunction OR asplenic OR hyposplenism OR functional hyposplenism).
Het leverde 18 artikelen op waarvan er 17 dateren van voor 1997. In 5 abstracts werd informatie gegeven over de incidentie van hyposplenie bij colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn.

In de tabel een overzicht van de uitkomsten met betrekking tot de incidentie van functionele hyposplenie:

 

Auteurs

Jaartal

Colitis ulcerosa: patiënten met functionele hyposplenie

percentage

Ziekte van Crohn: patiënten met functionele hyposplenie

percentage

Di Sabatino A et al

2005

13/29

44,8

12/32

37,5

Muller AF et al

1993

6/29

20,7

2/21

9,5

Ryan FP et al

1991

17/44

38,6

8/22

36,3

Palmer KR et al*

1981

15/37

40,5

11/31

35,4

Ryan FP et al.

1978

13/35

37,1

1/20

5,0

* Palmer constateert in zijn onderzoek dat hyposplenie zelden een complicatie is bij distale colitis ulcerosa, maar relatief vaak optreedt als het totale colon is aangedaan. Dat geldt ook voor de ziekte van Crohn. Hyposplenie kwam niet voor bij de patiënten waarbij alleen het ileum was aangedaan. Voor de hier gepresenteerde aantallen is uitgegaan van de patiënten waarbij de hele darm is aangedaan.

Functionele hyposplenie bij colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn komt regelmatig voor. Het is op te sporen door bloedonderzoek (afwijkingen in rode bloedcellen, Howell-Jolly lichaampjes).

Invloed van chronische darmziekten op de afweer

In het artikel van Di Sabatino et al. (2005) wordt een poging gedaan de functionele hyposplenie bij colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn te verklaren door de invloed van de aandoeningen op het immuunsysteem en dan met name op de IgM memory B-cellen. Deze cellen produceren natuurlijke antilichamen van het type IgM waaronder een aantal die speciaal gericht zijn op de bescherming tegen infecties met ingekapselde bacteriën.  

De onderzoekers vergeleken patiënten met de ziekte van Crohn (32) en colitis ulcerosa (29) met gezonde controlepersonen (33) en patiënten waarbij de milt was verwijderd (27). In het bloed werd het percentage rode bloedcellen met membraanafwijkingen geteld (pitted red cells). Dit is een maat voor het vermogen van (de zogenaamde ‘red pulp’) van de milt om beschadigde rode bloedcellen te verwijderen. Wanneer dit percentage hoger is dan 4% is sprake van functionele hyposplenie.  

Het mediane percentage van afwijkende rode bloedcellen was bij Crohn (3,8%, range 1,4 – 12,0) en colitis ulcerosa (3,5% range 0,6 – 11,0) significant hoger dan bij de gezonde controlepersonen (0,8% range 0 – 3,6) en significant lager dan bij mensen zonder milt (15,2% range 9,0 – 31,4). Er werd geen significant verschil gevonden tussen patiënten met Crohn of met colitis ulcerosa.

Het bleek verder dat het aantal IGM memory B-cellen bij mensen met een darmziekte met hyposplenie lager is dan bij mensen met een darmziekte zonder hyposplenie en dan bij gezonde controlepersonen. Bij mensen zonder milt konden in het geheel geen IGM memory B-cellen worden bepaald. Er lijkt volgens de onderzoekers dan ook duidelijk sprake van twee groepen patiënten bij chronische darmziekten: een groep met een normale miltfunctie en een normaal aantal IgM memory B-cellen en een groep met hyposplenie en een verlaagd tot niet te meten laag aantal IgM memory B-cellen. Vergelijking van darmbiopsieën maakt duidelijk dat deze cellen niet worden weggevangen door de zieke darmwand.

Uit het bloedonderzoek blijkt dat er tussen de verschillende onderzochte groepen geen verschil is in het totaal aantal B-cellen in het bloed. Wel is het aantal memory B-cellen significant lager bij Crohn en colitis ulcerosa. Deze groep memory B-cellen bestaat ut twee typen: switched memory B-cellen en IgM memory B-cellen. Wanneer de milt niet functioneert of is verwijderd daalt het aantal IgM memory B-cellen dramatisch in tegenstelling tot de switched memory B-cellen. Kennelijk kunnen deze laatste cellen ook in andere lymfoïde weefsels worden aangemaakt, terwijl voor de IgM memory B-cellen ( het witte deel – white pulp van) de milt noodzakelijk is.

De onderzoekers concluderen dat bij patiënten met chronische inflammatoire darmziekten functionele hyposplenie kan optreden die verband houdt met een verlaagd aantal perifere aantal IgM memory B-cellen.

Invloed van therapie met monoclonale antilichamen

De onderzoekers merken op dat hun bevinden ook belangrijk zijn voor een beoordeling van de moderne therapie met monoclonale antilichamen zoals antihumane tumor necrosis factor α (infliximab) bij de ziekte van Crohn. In ander onderzoek werd namelijk gevonden dat bij muizen het blokkeren van de tumor necrosis factor α leidde tot een verminderde clearance van Streptococcus pneumoniae. Dat zou kunnen betekenen dat bij Crohn patiënten met hyposplenie en een verhoogd risico op bacteriële infecties vanwege een laag aantal IgM memory B-cellen, behandeling met infliximab de gevoeligheid voor infecties met ingekapselde bacteriën nog verder zal vergroten. In de literatuur is al zo’n geval beschreven (Ritz MA, 2001). 

Geraadpleegde literatuur:

1. Depletion of immunoglobulin M memory B cells is associated with splenic hypofunction in inflammatory bowel disease. Di Sabatino A, Rosado MM, Ciccocioppo R, Cazzola P, Morera R, Corazza GR, Carsetti R. Am J Gastroenterol. 2005 Aug;100(8):1788-95. 

 2. Splenic function in inflammatory bowel disease: assessment by differential interference microscopy and splenic ultrasound. Muller AF, Cornford E, Toghill PJ. Q J Med. 1993 May;86(5):333-40.

3. Autoimmunity, inflammatory bowel disease and hyposplenism. Ryan FP, Ward AM, Holdsworth CD. Q J Med. 1991 Jan;78(285):59-63.

4. Further experience of hyposplenism in inflammatory bowel disease. Palmer KR, Sherriff SB, Holdsworth CD, Ryan FP. Q J Med. 1981 Autumn;50(200):463-71.

5. Hyposplenism in inflammatory bowel disease. Ryan FP, Smart RC, Holdsworth CD, Preston FE. Gut. 1978 Jan;19(1):50-5.

6. Severe pneumococcal pneumonia following treatment with infliximab for Crohn's disease. Ritz MA, Jost R. Inflamm Bowel Dis. 2001 Nov;7(4):327

Literatuur Asplenie en Hyposplenie

Richtlijn voor Preventie van infecties bij mensen met (functionele) hypo- en asplenie, RIVM 2012  Opgesteld door de werkgroep Landelijke richtlijn (functionele) asplenie,

Bronnen:

Schwart PE, Sterioff S, Much P, et al: Postsplenectomy sepsis and mortality in adults. JAMA 1982;248:2279-2283

Bridgen, ML, Patullo, AL: Prevention and management of overwhelming postsplenectomy infection- An update. Critical Care Medicine 1999;27:836-842

Davies JM, Barnes R, Milligan D, Update of guidelines for the prevention and treatment of infection in patients with an absent or dysfunctional spleen. Clinical Medicine Vol.2 No 5. September/Oktober 2002

Dendle C.,Sundararajan V., Spelman J., Jolly D., Woolley J. Splenectomy sequelae: an analysis of infectious outcomes among adults in Victoria ( Australie ). MJA 196 (9) 21 may 2012

Depletion of immunoglobulin M memory B cells is associated with splenic hypofunction in inflammatory bowel disease. Di Sabatino A, Rosado MM, Ciccocioppo R, Cazzola P, Morera R, Corazza GR, Carsetti R. Am J Gastroenterol. 2005 Aug;100(8):1788-95. 

Splenic function in inflammatory bowel disease: assessment by differential interference microscopy and splenic ultrasound. Muller AF, Cornford E, Toghill PJ. Q J Med. 1993 May;86(5):333-40.

Autoimmunity, inflammatory bowel disease and hyposplenism. Ryan FP, Ward AM, Holdsworth CD. Q J Med. 1991 Jan;78(285):59-63.

Further experience of hyposplenism in inflammatory bowel disease. Palmer KR, Sherriff SB, Holdsworth CD, Ryan FP. Q J Med. 1981 Autumn;50(200):463-71.

Hyposplenism in inflammatory bowel disease. Ryan FP, Smart RC, Holdsworth CD, Preston FE. Gut. 1978 Jan;19(1):50-5.

Severe pneumococcal pneumonia following treatment with infliximab for Crohn's disease. Ritz MA, Jost R. Inflamm Bowel Dis. 2001 Nov;7(4):327

Managing Asplenic and Hyposplenic Patients in General Practice. HPA 2005

Produced by: Cheshire & Merseyside Health Protection Unit. P McDonald